Az első írógépét tizennégy évesen kapta, attól kezdve iskolás évei alatt sorra ontotta elbeszéléseit. Az érettségi után ösztöndíjasként a Syracuse Egyetemen tanult. Tizenkilenc évesen nyerte első díját egy kifejezetten nőknek szóló írópályázaton. 1960-ban, a diploma megszerzése után beiratkozott angol szakra a Wisconsin Egyetemre. Két évvel később - háromhavi ismeretség után - férjhez ment. (Boldog és kiegyensúlyozott kapcsolatuknak több mint 45 év után, 2008. februárjában férje halála vetett véget.)
1962-ben Detroitban telepedtek le. A város nagy hatással volt rá, élményei első könyvében (Them) is megjelentek. 1967-68-ban Guggenheim-ösztöndíjas volt, 1968 és 1978 között, mint az ontariói Windsori Egyetem angol professzora dolgozott. Íróként egyik legtermékenyebb időszakát élte, évente 2-3 új regényt illetve novellagyűjteményt is publikált. Harmincéves korára Amerika egyik legelismertebb írója lett. 1978-ban férjével Princeton-ba költözött, ahol a helyi egyetemen oktatott. Saját irodalmi lapjukat (The Ontario Review) ekkor indították útjára.
A 80-as évek elején megjelent Bellefleur című regénye az első volt gótikus hangvételű művei sorában. Egy időre búcsút vett a pszichológiai realizmustól, de a családi krónikákhoz időről időre visszatért. Elbeszélésmódja Dreiser, Steinbeck és Faulkner hatását tükrözi. Történetei középpontjában gyakran állnak kiszolgáltatott nők - akik szexuális rabszolgaság és egyéb erőszak áldozatai -, vagy az amerikai csendes kisváros őrültségtől sem mentes lakói. A regényeken és novellákon kívül drámákat, verseket, irodalmi tanulmányokat, sőt gyerekeknek szóló történeteket is ír. Álnéven is (Rosamond Smith, Lauren Kelly) publikál.
Műveinek többsége magyarul is olvasható: Jó étvágyat, Amerika!; Luxusvilág; A földi gyönyörök kertje; Áldatlan szerelmek; Bellefleur avagy A családi átok; Tégy velem, amit akarsz; Napforduló; Irgalmas ég; Norman és a gyilkos; Hűtlenség: mesék a bűnről; Megtört szívek balladája; Én nem az vagyok, akit ismersz; Állatok; Nemi erőszak.
Az Amerikai Akadémia, valamint a Művészeti és Irodalmi Intézet tagja. 1967-ben és 1973-ban O. Henry-díjat, 1970-ben a Them című könyvéért Nemzeti Könyvdíjat kapott. 1990-ben Rea- és Elmer Holmes Bukst-díjjal, 2005-ben Fémina-, 2007-ben "Az év humanistája" díjjal tüntették ki.
Az évek óta az irodalmi Nobel-díj egyik várományosaként számon tartott írónő ma sem pihen, évről évre jelentkezik írásaival.
