A Georgia állambeli Cuthbertben született 1897. december 18-án. Hatéves korában már zongorázott, de csak évek múltán vált "kereső" foglalkozásává a zene. Vegyésznek tanult, s tanulmányai közben zsebpénzét kiegészítendő kotta előjátszó lett a Pace-Handy Music Companynál. Egy évvel később a Black Swan Records menedzsereként dolgozott. Nem sokkal később Ethel Waters, a kitűnő jazz- és bluesénekesnő kísérőzenekarának tagja lett. Csakhamar saját együttest alakított, amellyel eljutott a híres New York-i Roseland Ballroomba, ahol több éven keresztül játszott. Együttese az egyik legkedveltebb színes bőrűekből álló zenekarrá fejlődött.
Egészen fiatal volt, amikor már a leghíresebb jazzmuzsikusokkal játszott együtt, köztük Coleman Hawkinsszal, Louis Armstronggal, Don Redmannel és Benny Carterrel. Együttesének éveken át Redman volt a hangszerelője, s újszerű hangzásaival a New Orleans-i stílust honosította meg a bandánál. Redman távozása után maga Henderson vállalta magára a hangszerelést.
Henderson kétségtelen tehetsége ellenére nehezen boldogult, mert üzletembernek nem volt ügyes. A harmincas éveket ismét sztárzenészekkel kezdte: Rex Stewart, Bobby Stark, Benny Morton, Omer Simeon, Chu Berry és mások zenéltek vele. Hiába volt nagyszerű hangszerelő, hiába játszott kitűnő zenésztársakkal, a közönség elmaradt mellőle, az élete küszködés volt.
Az évtized végén, 1939-ben belefáradt: szélnek eresztette zenészeit, és Benny Goodmannél lett hangszerelő - vele már korában is dolgozott. Ismét összekerült Ethel Waters énekesnővel akivel pályáját kezdte, s aki elsőként tűzte műsorára a "St.Louis Blues" című "örökzöldet".
A negyvenes években Hebderson újabb zenekarokat szervezett és oszlatott fel, olykor kiemelkedő zenésztársakkal is dolgozott, de karrierje egyértelműen leáldozóban volt.
1950-ben szélütés érte, s utána már nem tudott visszatérni a pódiumra - 1952. december 28-án meghalt. Több kitűnő lemez maradt utána, ezeket részben saját együtteseivel készítette, részben mások számára vett fel.
Követői között volt Charlie Dixon, Benny Carter, Quincy Jones és sok más, a swinghez és a big band-stílushoz kötődő zenész.
