Griffin énekesként és együttesvezetőként kezdte karrierjét a '40-es években, majd 1964-ben indította útjára a Jeopardy című vetélkedőt, amely még mindig fut az amerikai tévében és 30 országban világszerte. A "Szerencsekerék" 1975-ben debütált, az amerikaiak még legalább 2012-ig nézhetik a Magyarországon is népszerűvé vált műsort. Emellett a '60-as években elindította beszélgetős műsorát, amely húsz évig ment a tengerentúlon.

Griffin 1986-ban vált meg produkciós cégétől és tévéműsorainak jogaitól: ekkor csaknem 250 millió dollárt zsebelt be, így abban az évben ő lett a Forbes magazin szerint a leggazdagabb szórakoztatóipari személyiség Hollywoodban.