Bár a Hi-Lo Country nem aratott nagy sikert, ahhoz elég volt, hogy Amerikában is felfigyeljenek Penélopéra. Érvényesülését nehezítette, hogy óriási nehézségeket okozott számára az angol nyelv, de nem ismert lehetetlent, ha karrierjéről volt szó. Az álmaid asszonya forgatásán megismerkedett Thomas Obermaier asszisztenssel, akibe azonnal beleszeretett.

„Thomas fantasztikus férfi, de nem tudtam mellette fejlődni és előrelépni. Ő feleséget, gyerekeket akart, én viszont karrierre vágytam, amely éppen csak kezdett kiteljesedni” – nyilatkozta később a szépség, akit rengeteget kritizáltak ugyan kiejtése miatt, mégis jobbnál jobb szerepeket kezdett kapni.

A Vad lovak forgatásán állítólag futó kalandba keveredett Matt Damonnal. Cruz soha nem ismerte be a viszonyt, ám kapcsolata Thomasszal ráment. „Annyira jól működött köztük a kémia a forgatáson, hogy képtelenek voltak ellenállni egymásnak!” – mesélte a stáb egyik tagja.

Cruz ezután valóban ismertté vált, sőt, a People magazin a 2000-ben a legszebb emberei közé választotta. Megkapta a főszerepet a Vanília égbolt című filmben, melynek érdekessége, hogy az öt évvel korábbi, spanyol Nyisd ki a szemed! átdolgozott változata. Ebben szintén Penélope játszott. Filmbéli partnere Tom Cruise volt, akivel rövidesen egymásba szerettek, de hivatalosan csak Cruise és Nicole Kidman válása után jelentették be, hogy együtt vannak.

„Penélopénak imponált a gondolat, hogy Hollywood egyik legnagyobb sztárjával jöhet össze, és meg is tette. Nicole persze megtudta, őrült botrányt rendezett. Ez volt az utolsó csepp a pohárban, Cruise és Kidman hamarosan elvált” – mesélte egy bennfentes.

Cruz hivatalosan is egy szupersztár barátnője lett. Ahogy karrierje egyre magasabbra ívelt, úgy nőtt a szakadék közte és testvérei között. Húga, Mónica is színészi pályára lépett, de sem ő, sem énekes öccse, Eduardo nem ért el olyan sikereket, mint nővérük.