A görög emigránsok gyermeke New Yorkban, Long Islandon nőtt fel, drámatanulmányai után 1950-ben szerzett diplomát. Először 1953-ban Gregory Ratoff Taxi című filmjében állt kamera elé, majd televíziós szerepek sora következett. Filmrendezői karrierje szokatlan módon indult: 1957-ben egy éjszakai rádióműsorban legújabb filmszerepéről kijelentette, hogy az alkotás valószínűleg csalódást okoz majd a közönségnek. Váratlan fordulatként hozzátette, ő maga sokkal jobb filmet tudna forgatni és egy dollárt kért minden hallgatótól, aki támogatná a hollywoodi filmgyártástól eltérő alternatívát.

Maga Cassavetes lepődött meg a legjobban, amikor a következő napokban mintegy 2000 dollár érkezett a rádióállomáshoz. Állta szavát, s már azon a héten fiatal színészekkel dolgozni kezdett New York árnyai című filmjén. A forgatókönyv nélkül készült film 1959-re készült el, de amerikai forgalmazót csak azután talált, hogy a velencei filmfesztiválon díjat nyert alkotása. Rendezői pályafutását néhány bukás után felfüggesztette és visszatért a színészethez. 1967-ben a Piszkos tizenkettő című filmben nyújtott játékáért a legjobb mellékszereplő kategóriában Oscar-jelölést is kapott, majd 1968-ban a Roman Polanski rendezte Rosemary gyermekében aratott sikert.

Még ebben az évben visszatért a kamera másik oldalára és felesége, Gena Rowlands főszereplésével megalkotta az Arcokat a cinéma vérité stílusában. Művét hatalmas anyagi és szakmai elismerés, három Oscar-jelölés fogadta. Cassavetes újra Hollywood figyelmének központjába került, de már csak olyan ajánlatokat fogadott el, amelyek teljes szabadságot biztosítottak számára. 1970-ben a Peter Falk és Ben Gazzara főszereplésével készült Férjekben rendezőként és színészként is közreműködött. Legnagyobb rendezői sikere az 1974-ben készült Egy hatás alatt álló nő, ebben Gena Rowlands alakításáért, Cassavetes a rendezésért kapott Oscar-jelölést.

Cassevetes alkoholproblémája a 80-as években egyre nyilvánvalóbbá vált, magával ragadó személyiségét lassan maga alá gyűrte szenvedélybetegsége. 1984-ben még bemutatták a Szeretetáradat című alkotását, majd egy fiatal rendező kollégájától szívességből átvett filmjét ,a Kis gubancot, de szervezete már nem bírta tovább a munkát. 1989. február 3-án, 59-éves korában halt meg Los Angelesben. Gyermekei apjuk nyomdokaiba lépve a filmiparban szereztek maguknak elismerést.