Magyarul csak ötévesen, iskolái megkezdése előtt tanult meg, méghozzá nem is akárhogyan, ő az egyetlen Kazinczy-díjas magyar énekes. Énekelni a helyi evangélikus gyülekezet lelkészének biztatására kezdett, s ő szerzett anyagi támogatást is tanulmányaihoz. Jelentkezett a Műszaki Egyetem építészmérnöki szakára, de végül a zene mellett döntött. 1945-től tanult a Zeneakadémián, 1949-ben lett az Operaház magánénekese.
Melis György Wagner hőseinek kivételével elénekelte a legnagyobb baritonszerepeket, volt Don Alfonso, Figaró, Falstaff, Papageno, Don Giovanni (a nemzetközi elismertséget is meghozó szerepét magyarul, olaszul és németül is énekelte). Bartók Béla Kékszakállú hercegeként a tragikus férfihős megközelíthetetlen magányát hangsúlyozta. Az operát éppen harminc éve hatalmas sikerrel énekelték - először magyarul - Marton Évával a milánói Scalában. Nagy sikere volt Kacsóh Pongrác János vitézében, Kodály Székely fonójában, több kortárs zeneszerző (Ránki György, Szokolay Sándor, Petrovics Emil) darabjának bemutatóján. Erkel Ferenc Bánk bánjában volt Biberach, Petúr bán és Tiborc is, Kodály Háry Jánosában a címszerep mellett később énekelte Napóleont is, bár hatalmas termete nem éppen erre a szerepre predesztinálta. Énekelt operettet (Cigánybáró), népdalt, magyar nótát, olykor oratóriumot. Versmondását rádiófelvételek őrzik, jellegzetes alakja filmekben is feltűnt (Hány az óra Vekker úr?, Banánhéjkeringő). Kedvenc szerepe nem volt, szavai szerint mindig az aktuális volt a legkedvesebb.
Műfajtól függetlenül kiemelkedő drámai és vígoperai karakterekben, nagy tragédiák hőseként és "őskomédiásként". Színészként kiválóan ötvözte a romantikus indulatokat, a humort, s a komédiázó kedvet, de drámai is tudott lenni. Nagy hangsúlyt helyezett az érthető szövegmondásra, s még diplomás énekesként is járt énekmesteréhez.
Melis György igazán a Magyar Állami Operaház színpadán volt otthon. Az intézménynek 1989-ben lett örökös tagja, s 1991 decemberében ünnepelte kétezredik operai fellépését Mozart Cosi fan tutte című operájában. Koncerten több mint félezerszer szerepelt, rádiófelvételeinek száma meghaladja a százat. Háromszor kapott Liszt Ferenc-díjat (1954, 1959, 1973), 1962-ben Kossuth-díjjal tüntették ki. 1967-ben lett kiváló művész, 1986-ban megkapta a Bartók-Pásztory-, 1998-ban a Magyar Örökség-díjat, 2003-ban a Magyar Állami Operaház Mesterművésze kitüntetésben részesült. Ugyanebben az évben megkapta a Hazám-díjat, s életútja elismeréseként a Magyar Köztársasági Érdemrend Középkeresztje a Csillaggal kitüntetést. Épp húsz éve maga is díjat alapított: a Melis György-emlékplakettel a legszebb, legtisztább magyar kiejtésű énekest jutalmazzák. A művészt néhány nappal ezelőtt 85. születésnapja alkalmából a Magyar Állami Operaházban kollégái és szülővárosának küldöttei köszöntötték. A következő évad kezdetén évfordulója tiszteletére Melis György pályáját bemutató anyag kerül az Operaház Vörös-szalonjába.