A két 120 tonnás, háromárbocos vitorlásból egy 50 tonnás karavellából és egy 200 tonnás ellátmányszállító hajóból álló flotta 1497. július 8-án hajózott ki Lisszabon kikötőjéből. November 7-én érték el Dél-Afrikánál a Santa Helena-öblöt, majd megkerülve a Jóreménység-fokát, a Mossel-öbölben a kor portugál hajózási szokásához hűen díszített kőoszlopra erősített keresztet, padraót állítottak.

Az ellátmányhajót szétszedték, s ezután már az Indiai-óceánon tovább vitorlázva 1498 tavaszán érték el a mai Mozambikot. A népes és forgalmas kikötővárosok lakossága először barátsággal fogadta őket, de mikor kiderült keresztény mivoltuk, és hogy veszélyt jelentenek a helyi kereskedelemre, gyorsan ellenségessé váltak. Malindi urában azonban szövetségesre leltek, az ő kalauzai segítségével indultak tovább Mombasába és Malindiba, a mai Kenyába, ahonnan egy kormányos vezette el őket Kálikutba.

A dél-indiai kereskedelem legfontosabb központját az európai tengerész által tett addigi leghosszabb nyílt tengeri utazása után 1498. május 20-án érték el. A város hindu uralkodója, a zamorin szívélyesen fogadta ugyan őket, de kereskedelmi szerződést nem kötött velük. A zamorinra nagy befolyással lévő arab kereskedők fokozódó ellenszenve miatt augusztus végén haza kellett indulniuk, s néhány hindu is velük tartott, hogy a portugál király megismerhesse szokásaikat. A Goa közeli Andijiv-szigetet érintve három hónapi hajózás után érték el újra Malindit. Itt - mivel a legénység létszáma a skorbut miatt erősen megcsappant, felgyújtották az egyik hajót. ismét megkerülték a Jóreménység-fokot, Gama testvére betegsége, majd halála miatt csak két hónappal később, szeptember 9-én futott be Lisszabon kikötőjébe, ahol hősként fogadták. Elismerésül I. Manuel király lovagi címet (dom), birtokokat és igen jelentős kegydíjat adományozott neki.

Gama 1502-ben egy tíz hajóból álló flotta élén tengernagyként újra elhajózott Kálikutba, hogy megteremtse az Indiai-óceán feletti portugál hegemóniát. Hazatérve Évorában telepedett le, 1505-ig a király India-ügyi tanácsadója volt, 1519-ben Vidigueira grófja lett. 1524-ben III. János király Portugália indiai alkirályává nevezte ki. Harmadik indiai útján szeptemberben ért Goába, de csakhamar megbetegedett és decemberben meghalt, holttestét 1538-ban szállították haza Portugáliába.