Festői ambícióit feladva végezte el kiváló minősítéssel a bécsi Technische Hochschule kereskedelmi tagozatát, majd hazatért Pécsre. 1864-ben vette át Ignác bátyjától az 1853-ban alapított családi Terracotta és kőedénygyár vezetését. Kitartóan kísérletezett a helyi, Pécs, Siklós, Mohács, Óbánya környéki agyagfajtákkal, s a felhasználásra alkalmas lelőhelyeket felvásárolta. Első gépesített üzemét saját neve alatt 1868. május 5-én jegyezték be. Zsolnay nemcsak edényeket, építészeti díszeket gyártott, hanem a kereslethez igazodva a kerámiaipar valamennyi ágával foglalkozott. Kémiai ismereteket tanult, kísérletezett, s 1872-től már maga vezette üzemét, amelyben készültek fagyálló burkolólapok, elegáns cserépkályhák és csempék, kézzel festett dísztárgyak, egyedi szobrok, puritán edények és elektromos szigetelőelemek egyaránt. Magyarországon először ő foglalkoztatott tervezőként neves képzőművészeket. Már az 1873-as bécsi világkiállításon sikerrel szerepelt, majd az 1878-as párizsi világkiállításon egy addig nem ismert, a szakemberek által porcelánfajansznak nevezett, elefántcsontszínű termékkel jelent meg, s elnyerte a világkiállítás nagy aranyérmét és a francia Becsületrendet.
1884-ben kályhagyárat létesített, egyre nagyobb tömegben készítette az épületdíszítő kerámiákat, s megkezdte a fagyálló, mázakkal színezett, épületkülsőkön alkalmazott kőcserép, a pirogránit készítését is. (Egyebek közt a Mátyás-templom, a kassai dóm, a Vajdahunyad-vár és a Parlament dísze is e Zsolnay-termék.) Miután Wartha Vince 1893 júliusában megfejtette a középkorban alkalmazott fémfényű mázak titkát, Zsolnay gyára elsőként kezdte alkalmazni az eozinnak elnevezett anyagot a díszedényeken. (A mázat rubinvörös színéről nevezték el, mert fénye a hajnalpírra emlékeztet, s görögül "eos" a hajnal.) Kikísérletezték az eozin zöld, kék és egyéb színben játszó változatát is. Az uralkodó a Ferenc József-rend II. fokozatával tüntette ki Zsolnay Vilmost, Pécs pedig díszpolgárává választotta.
A munkában Teréz és Júlia lányai segítette, főként Júlia bizonyult fantáziadús és termékeny tervezőnek. Miklós fia 1878-tól a kereskedelmet irányította, 1897-ben lett cégvezető. Az Európa-szerte felvirágzó szecesszió forma- és díszvilága szerencsésen ötvöződött az eozintechnikával, ezt azonban Zsolnay Vilmos már nem érhette meg, 1900. február 23-án meghalt szülővárosában. Zsolnay sikereit polihisztori képességeinek köszönhette. Kitűnt kortársai közül művészi hajlamaival, biztos stílusérzékével. Remek szervező és irányító volt, ugyanakkor elmélyült a kerámiakészítés tudományos alapjaiban, a nagyüzemi technológia újdonságaiban is. Kiváló üzleti érzékkel vezette vállalkozását; az alig néhány embert foglalkoztató manufaktúrát a monarchia legjelentősebb, hétszáz embernek munkát adó kerámiagyárává fejlesztette.