Apja sportszerekkel kereskedett és marhákat tenyésztett, így lánya olykor traktorra is pattant a családi birtokon. A filmvásznon egyetemistaként tűnt fel először, egy B-, vagy inkább C-kategóriás horrorban kapott egymondatos szerepet. Igazi pályafutását egy szerencsésnek bizonyult szerencsétlen véletlen indította el: New Yorkban egy drámaíróval szorult be a liftbe, s mire kiszabadították őket, már három szerepet is magáénak tudhatott.
1982-ben debütált a Broadway-n, s még ugyanebben az évben Los Angelesbe költözött, ahol egy házban lakott a rendező Coen-fivérekkel. Első jelentősebb szerepét tőlük kapta az Arizonai ördögfióka című komédiában (2000-ben szerepelt Ó testvér, merre visz utad című filmjükben is). A testvérek is köszönhetnek neki valamit: amikor elfoglaltsága miatt visszautasította egy ajánlatukat, maga helyett szobatársát, Frances McDormandt ajánlotta, aki később Joel Coen felesége lett.
Első Oscar-jelölését 1987-ben kapta A híradó sztárjai című vígjátékért. A rendező James L. Brooks tíz évvel később neki ajánlotta fel a Lesz még így se női főszerepét, Hunter azonban akkora gázsit kért, hogy inkább Helen Huntot választották.
Holly Hunter 1993-ban ért a csúcsra, amikor egyszerre jelölték Oscar-díjra a mellék- és főszereplő kategóriában (ezt a bravúrt eddig rajta kívül csak tízen vitték végbe), a szobrocskát a Zongoralecke főszerepéért kapta meg (mellékszereplőként az A Cég titkárnőjeként nominálták). A romantikus drámában egy Új-Zélandra férjhez adott néma anyát játszott, aki kilencéves lányával és egyetlen "barátjával", egy zongorával érkezik az ismeretlen országba. A filmben ő zongorázott és a hitelesség kedvéért a jelnyelvet is elsajátította. Érdekesség, hogy a rendezőnő kezdetben egy Sigourney Weaver-típusú karaktert keresett, de Hunter meggyőzte, hogy ő az ideális választás. 2004-ben ismét jelölték a filmvilág legrangosabb kitüntetésére, a Tizenhárom című filmben egy testileg és lelkileg is szétcsúszó kamaszlány anyját alakította.
A törékeny alkatú, de kitartó, energikus és nehéz természetű színésznő maga nyilatkozta: nem szeretné, ha a közönség a szimpatikus szerepeket megformáló sztárok közé sorolná. Nehéz is lenne, mivel számtalan excentrikus nőalakot jelenített meg, minden műfajban kiemelkedőt nyújtva. Volt már angyal (Az élet sója), 1997-ben viszont David Cronenberg erőteljesen szexuális töltetű Karamboljában kavart botrányt világszerte, s Jodie Foster is rá osztotta a főszerepet első rendezői próbálkozásában (Szédült hétvége). Hunter két alkalommal kapta meg a televíziós Oscarnak nevezett Emmy-díjat, első tévésorozatban vállalt főszerepéért (Saving Grace) tavaly Arany Glóbusz-díjra jelölték.
Első férje Janusz Kaminski, Steven Spielberg több filmjének operatőre volt, 2001 óta Gordon McDonalddal él, akitől negyvennyolc évesen születtek ikerfiai. Holly Hunter kedvenc rendezője Luis Bunuel és Stanley Kubrick, egyik legkedvesebb filmje a Wim Wenders által rendezett Berlin felett az ég.