1933-ban belépett a nemzetiszocialista pártba, amelynek a Harmadik Birodalom bukásáig tagja maradt. 1942-től a külügyminisztérium rádióosztályának helyettes vezetőjeként ő tartotta a kapcsolatot a Goebbels-féle propagandaminisztériummal is, emiatt később sok bírálat érte. A háború után az amerikaiak másfél évre internálták, de a nemzetközi és a német bíróság is felmentette.
Az NSZK létrejöttekor tartott 1949-es választásokon a Kereszténydemokrata Unió (CDU) képviselőjeként került be a parlamentbe. Kiváló szónoki képessége és külpolitikai ismeretei révén gyorsan ismertté vált, de kormányalakítások idején rendre figyelmen kívül hagyták. Kiesinger a helyi politikában keresett és talált magának helyet, 1958-tól Baden-Württemberg tartomány miniszterelnöke volt.
Amikor 1966-ban összeomlott a CDU és testvérpártja, a Keresztényszociális Unió (CSU), valamint a liberális Szabad Demokrata Párt (FDP) koalíciója, a kereszténydemokraták Kiesingert jelölték a kancellári posztra, akit általános meglepetésre a Német Szociáldemokrata Párt (SPD) is elfogadott. A nagykoalíció országos vitákat váltott ki, de lényeges ellenzéke nem volt.
A Kiesinger által alakított kormány közel három évig maradt hatalmon; pikantériát jelentett, hogy az alkancellár-külügyminiszter az antifasiszta elenálló Willy Brandt lett, a hadügyminiszter pedig Franz Josef Strauss, aki nem számított a szociáldemokraták kedvencének. A kabinetnek sikerült több mélyreható reformot véghez vinnie, megerősödött a gazdaság, szociális reformokba fogtak, leszorították a munkanélküliségi rátát. A nagykoalíció idején kezdődött az Ostpolitik, az enyhülés a kelet-európai országokkal, az NSZK felvette a diplomáciai kapcsolatokat Romániával és Jugoszláviával.
A koalíción belül azonban gyűltek a feszültségek, amikhez hozzájárult Kiesinger szerénynek nem nevezhető stílusa is. Kancellárságának talán legmélyebb pontja 1968-ban volt, amikor Beate Klarsfeld újságírónő nyilvánosan pofozta fel, közben "nácinak" és "gyilkosnak" nevezte. A síráshoz közel álló kancellár néma maradt és az incidensről haláláig nem volt hajlandó nyilatkozni.
Az 1969-es választások után ugyan a kereszténydemokraták szerezték a legtöbb voksot, de a kormányt az SPD az FDP koalíciója élén - első szociáldemokrata kancellárként - Willy Brandt alakította meg. Kiesinger a vereséget személyes kudarcként élte meg, még fájóbb volt számára, hogy pártja közölte: nem lesz többször jelölt a kancellári tisztségre. 1971-ig még a CDU elnöke maradt, 1980-ig tagja volt a Szövetségi Gyűlésnek (Bundestag).
Kiesinger 1988. március 9-én, 84 éves korában halt meg, még koporsóját is tüntető diákok követték, akik múltjának tisztázását követelték.