Budapesten született 1889. november 3-án, s néhány vidéki színházi évet és a munkaszolgálatot leszámítva nem is lépte át szülővárosa határait. Artistának készült, színi tanulmányokat végzett, de a világot jelentő deszkákat hamar felcserélte egy barna pianínóra, amely mögött aztán egész életét töltötte, előbb a Dohány utcai Kulacs vendéglőben, majd az Akácfa utcai Kispipában.

Az apró termetű, jó humorú "kis Seress" nem volt férfiszépség, felesége mégis Pest egyik legszebb asszonya volt; Helénke miatta hagyta el gazdag katonatiszt férjét és élete végéig hű társa maradt. Seress énekelni sem tudott igazán, rekedtes hangján inkább elmondta, dünnyögte dalait, miközben jobb kezével zongorázott. A ballal egyáltalán nem tudott játszani, s a zongora tetejét megtöltő kottákat sem tudta olvasni. Mindezek ellenére a korabeli Pest egyszemélyes intézménye lett, akiért olyan hírességek ültek be a füstös kisvendéglőkbe, mint a perzsa sah, a walesi herceg, Arthur Rubinstein, Arturo Toscanini, Beniamino Gigli, Spencer Tracy, John Steinbeck, Otto Klemperer.

Világhíressé az 1936 körül keletkezett Szomorú vasárnap című dalával vált, amelyet Jávor László versére írt. A giccsbe hajló dalnak a legenda szerint különös, mágikus hatása van, hallgatója mély depresszióba süllyed, majd öngyilkos lesz. Állítólag egy ideig pontos statisztikát is vezettek róla, hányan cselekedtek így a Szomorú vasárnap hallatán.

Seresst 1944-ben munkaszolgálatra vitték, hazatérése után ott folytatta, ahol abbahagyta: a Kulacsban. Pedig ekkor már gazdag ember volt, mivel a Szomorú vasárnap (angol címén Gloomy Sunday) az egész világon ismert lett, feldolgozta Louis Armstrong, Bing Crosby, Paul Robeson, Ray Charles, Maurice Chevalier, Josephine Baker, s a szerzőt megillető jogdíjak szépen halmozódtak, mintegy 360 ezer dollárja gyűlt össze. Seressnek azonban saját bevallása szerint hosszában is tériszonya volt, a VII. kerület határát sem tudta átlépni, nem hogy elutazzék jogos járandóságát felvenni.

Az ötvenes évek elejétől a Kispipában szórakoztatta a nagyérdeműt. Nem is igen maradt más választása, mivel a Rákosi-korszak kultúrpolitikája dekadensnek ítélte, s indexre tette dalait. A hatvanas évek elejétől már nem találta helyét, pontosan érzékelte, hogy az ő egyszerű, sallangmentes előadásmódja egy letűnt világot idéz. 1968. január 11-én az egyre mélyebb depresszióval küzdő Seress kiugrott lakásuk ablakából (legendák szerint csak a redőnyt akarta megjavítani, s kiszédült).

A Szomorú vasárnapon kívül számos más sláger is az övé (Fizetek főúr, Szeressük egymást gyerekek, Én úgy szeretek részeg lenni..., Hiába van palotád Budán), magyar nótákat is komponált, közülük a Gyere Bodri kutyám a legismertebb. Írt operettet is Elszállt az ifjúság címmel, s két kisregényt, amely az Engem még nem szeretett senki című kötetben látott napvilágot 1991-ben.