A bergamói zálogház rendkívül szegény gondnokának harmadik fia énekelt ugyan a helyi templom fiúkórusában, de nem tűnt ki társai közül. Annál sikeresebbnek bizonyult a zeneelmélet terén: kisujjában volt a fúga és az ellenpont, s már igen zsenge korában vonósnégyeseket, szimfóniákat, egyházi műveket komponált. Hamarosan nápolyi szerződést ajánlottak neki, feltételként azt szabták, hogy a következő három évben 12 operát kell írnia. A termékeny szerző számára ez nem jelentett akadályt, vállalásának eleget is tett. Zenéje 1830-ig mégis meglehetősen visszhangtalan maradt, a fordulópontot Bellinivel vívott "zenei párbaja" jelentette. Anna Bolena című operájával Bellini Alvajáróját szárnyalta túl a párizsi közönség előtt, s egy csapásra híressé vált egész Európában. Bellini 1835-ben a Puritánok című remekművével vágott vissza, a nemes versengés lezárását Donizetti legnagyobb formátumú operája, a Lammermoori Lucia megszületése jelentette.
Nápolyban szerették, becsülték, de a cenzúrával meggyűlt a baja: Poliuto című operáját betiltották, kifogásolva témaválasztását. Donizetti ezután Párizsban próbált szerencsét, itteni sikereinek csúcsát a Don Pasquale jelentette 1843-ban, ez legjobb vígoperája, egyben az olasz opera buffa késői korszakának utolsó remeke. Párizsban született Az ezred lánya is, a tenorok réme: egyik bravúráriájában egymás után kilenc magas C-t kell(ene) kiénekelni - annak idején a fiatal Luciano Pavarotti ezt olyan könnyedén tette meg a New York-i Metropolitan operában, hogy a közönség tizenhétszer tapsolta vissza.
Donizetti barátságos és közvetlen ember volt, támogatta zeneszerzőtársait és a tehetséges énekeseket. Magánélete távolról sem volt szerencsés: mindhárom gyermekét el kellett temetnie, felesége kolerajárvány áldozata lett. Donizetti maga is beteg volt, gyakran szenvedett láztól, fejfájásoktól, 1843-tól vérbaj is kínozta. 1844 után megbénult és elhatalmasodott rajta a depresszió. Egy Párizs melletti kisvárosban kezelték, ahol több barátja, köztük Verdi is meglátogatta a szomorú sorsú zeneszerzőt. Utolsó éveit 1848. április 8-án bekövetkezett haláláig Bergamóban töltötte, teljesen elborult elmével.
A rendkívül termékeny komponista után 75 opera, 16 szimfónia, 19 vonósnégyes, 193 dal, 45 duett, 3 oratórium, 28 kantáta és több más zenekari mű maradt. Bár egy időben Verdi, Wagner és Puccini árnyékában szinte feledésbe merült, az elmúlt évtizedekben - a bel canto stílus iránti érdeklődés feléledésével - ismét népszerű, alkotásai felcsendülnek a világ operaszínpadain.