A San Francisco-i születésű muzsikus 13 évesen kezdett el gitározni. Az iskolából hamar kimaradt, mivel nem tudtak mit kezdeni diszlexiájával. 1963. szilveszterén találkozott egy hangszerboltban egy bendzsózó fiatalemberrel, akivel aztán végigjátszották az éjszakát. Az új barát Jerry García volt és ott melegében megalakították első zenekarukat, a Mother McCree,s Uptown Jug Champions-t, amelyből később a The Warlocks, végül a Grateful Dead lett. Ugyancsak Weir vitte be a csapatba egykori iskolatársát, Robert Huntert, akiből a Dead szövegírója, elismert kortárs költő lett.
Weir hivatalosan "ritmusgitáros" lett, de a Garcíával előadott, sokszor kaotikusnak ható gitárkettősei meghatározóak voltak a Grateful Dead pszichedelikus hangzásában. Ráadásul ő volt az, aki játékával jazz-es és komolyzenei elemeket bevitt az együttesbe - ő maga leginkább McCoy Tyner, John Coltrane és Igor Sztravinszkij hatását ismerte el. Az 1970-es évektől kísérletezni kezdett a slide gitárral is, az együttes zenéjének blues-os elemeit erősítendő. Rekedtes, mély hangja kiváló kontrasztot kínált García lágy, lebegő hangulatú vokáljaival. Mindezek tették erőssé az "acid rock klasszikusának legjobb lemezeit, az Anthem of The Sunt (1968), az Aoxomoxoát (1969), a Live/Dead-et (1970), az American Beauty-t (1970), vagy a későbbiek közül a Terrapin Stationt (1977), és a legnagyobb toplistás sikert hozó In The Darkot (1977). A legnagyobb élményt azonban a zenekar 30 éven át élőben nyújtotta szabad rögtönzéseivel, és törzsközönségével, a "Deadheadekkel" való együtt lélegzésével.
Ahogyan ez a Grateful Deadben szokás volt, Bob Weir is kipróbált az "anyaegyesület" mellett más utakat, jelentek meg szólólemezei, és több "mellékzenekart" is létrehozott.
A "Hálás halál" többeknek lett rossz ómen: az együttes három billentyűsét temette el. Ron Pigpen McKernan 1973-ban, Keith Godchaux 1980-ban, Brent Mydland pedig 1990-ben halt meg - Godchaux autóbalesetben, míg a másik kettő kábítószer-túladagolásban - és 1995-ben meghalt a vezér García is. Weir, a többi túlélővel, Phil Leish basszusgitárossal, Mickey Hart és Bill Kreutzmann dobosokkal azóta több olyan formációban vett részt, amely a Grateful Dead zenei örökségét viszi tovább, de García "távollétében" már nem használják az eredeti nevet: 1998 és 2002 között The Other Ones, 2003-tól pedig többször The Dead néven léptek fel.
Bob Weirnek közben új állandó zenekara is van. Immár több mint 10 éve játszik a Ratdogban, amellyel nemcsak a Dead klasszikusait dolgozza van, hanem műsorukra tűzték a Beatles, Bob Dylan, Chuck Berry és Willie Dixon szerzeményeit is.