Az amerikai Michael Lopez-Alegria és az orosz Mihail Tyurin három űrszerelési munkát hajt végre, míg társnőjük, az amerikai Sunita Williams az ISS belsejében maradva tartja a kapcsolatot a földi irányítással, és igyekszik a nyílt világűrben tartózkodó asztronauták segítségére lenni.
A legfontosabb, hogy behúzzák és összehajtsák a Föld körül mintegy 350 kilométer magasságban keringő űrállomáshoz októberben kapcsolódott Progressz M-58-as típusú orosz teherűrhajó egyik antennáját, amely a kikötéskor mechanikai hiba miatt nem csukódott be megfelelően. Emiatt a dokkolási művelet teljes befejezése is elhúzódott. A hiba elhárítása már csak azért is szükséges, mert a beszorult antenna zavarná a Progressz áprilisra tervezett leválását. Lopez-Alegria és Tyurin már legutóbbi "kiszállásakor" is próbálkozott az antenna eltávolításával, de akkor idő és megfelelő szerszám híján nem tudták végrehajtani a feladatot.
A két űrhajós emellett ellenőrzéseket végez azokon a navigációs rendszereken, amelyekre majd a nyáron lesz szükség, amikor egy európai gyártmányú teherűrhajó köt ki az űrállomáson. Végezetül elhelyeznek az ISS külső burkán egy csillagászati teleszkópot, amely a világűrben zajló neutronáramlást fogja figyelni.
Lopez-Alegria most tizedik űrsétájára indult, és ezzel ő az amerikai űrhajósok közül az, aki eddig a legtöbbször lépett ki a nyílt világűrbe. Így már megelőzi Jerry Rosst, aki kilenc űrsétát hajtott végre. Lopez-Alegria emellett felállította az űrben tartózkodás amerikai rekordját is, legutóbbi, Sunita Williams honfitársnőjével a hónap elején végrehajtott űrsétája során: akkori űrsétájával együtt ugyanis már összesen 61 óra 22 percet volt a nyílt világűrben (az addigi amerikai rekord 58 óra 32 perc volt).